临床研究主要伦理问题的审查指南 ( 第一章 )

涉及人的生物医学研究（包括对可辨认身份的人体组织或数据的研究）中，伦理学上具有合理性的基本特征有：该研究采用的方法所获取的资料是用其他方法无法获取的；研究设计科学合理，所用研究方法应合乎研究的目的并适用于研究阶段与研究领域；研究风险相对于预期受益是合理的；在研究的实施中尊重、保护和公平地对待受试者，并且符合研究实施所在社会的道德规范；所有研究人员在教育和经验方面都有资格承担并胜任该项研究。

临床研究的主要伦理问题包括：研究的科学设计与实施，研究的风险与受益，受试者的招募，知情同意书告知的信息，知情同意的过程，受试者的医疗和保护，隐私和保密，涉及弱势群体的研究，涉及妇女、孕妇的研究，国外机构发起的研究。

第一章 研究的科学设计与实施

一、原则

涉及人类受试者的医学研究必须符合普遍认可的科学原则，这应基于对科学文献、其他相关信息、足够的实验和适宜的动物研究信息的充分了解。实验动物的福利应给予尊重。（赫尔辛基宣言2013年，第21条）

涉及人类受试者的医学研究必须由受过适当伦理和科学培训，且具备资质的人员来开展。对患者或健康志愿者的研究要求由一名能胜任的并具备资质的医生或卫生保健专业人员负责监督管理。（赫尔辛基宣言2013年，第12条）

每项涉及人类受试者的研究在招募第一个受试者之前，必须在可公开访问的数据库进行登记。（赫尔辛基宣言2013年，第35条）

研究者、作者、申办方、编辑和出版者对于研究成果的出版和发布都有伦理义务。研究者有责任公开他们涉及人类受试者的研究结果，并对其报告的完整性和准确性负责。他们的报告应遵守被广泛认可的伦理指南。负面的、不确定的结果必须和积极的结果一起发表，或通过其他途径使公众知晓。资金来源、机构隶属和利益冲突必须在出版物上公布。不遵守本《宣言》原则的研究报告不应被接受发表。（赫尔辛基宣言2013年，第36条） 

二、审查要点

1．研究依据

研究的设计：符合公认的科学原理，并基于对科学文献、其他相关资料的充分了解，基于充分的实验室工作，必要时，包括动物实验。

研究具有科学价值和社会价值。将受试者暴露于风险而没有可能受益的不科学的研究是不道德的。

2．研究设计

明确研究目的：说明研究的背景和研究的目的。

明确研究阶段：分为早期探索性阶段和疗效确证性研究阶段，或分为I、II、III、IV期。

确定研究类型和设计类型：

★ 实验性研究：临床试验，现场试验，社区干预试验。

★ 观察性研究：分析性研究（队列研究，病例对照研究），描述性研究(横断面调 查，生态学研究，监测)。

选择研究现场：根据研究目的选择研究现场

选择研究对象：制定严格的入选标准和排除标准，以避免某些因素影响研究的真实效应或存在医学伦理问题。实验性研究的研究对象要求：对干预措施有效，代表性好，预期结局事件发生概率较高，容易随访，干预措施对其有益或至少无害，依从性好且乐于接受并能坚持试验。

确定干预措施：对于实验性研究需说明干预措施的名称、来源、剂型、剂量、用法等，其次还须说明措施的实施方法和统一的实施标准。

样本量、随机、对照、盲法、观察期限、结局变量等的设计

◇ 确定样本量：不同研究设计，样本量的计算及其依据。

◇ 随机化分组：在实验性研究中，随机化是分配研究对象到各组别的首选方法，除非有另一种方法在科学或伦理上是合理的，如历史对照或文献对照。随机化分组，除了它通常的科学性优势外，还具有使所有参加试验的受试者可预见的利益和风险均等的优点。但随机化分配可能使受试者被剥夺已知的有效疗法而受到损害，特别是随机化对照研究中的试验干预措施是用于防止或推迟致命的、或致残的后果，此时，应通过风险最小化设计，制订相应的对策。

◇ 确定对照的方式：在实验性研究中，要正确评价干预措施的效应，必须采用严密的、合理的对照设计，由此来控制偏倚，使研究结果更可靠。（参见第一章“三、临床研究中对照的选择”）。

◇ 盲法的应用：实验性流行病学研究信息的真实性往往容易受到研究对象和研究者主 观因素的影响，产生信息偏倚。因此可以采用盲法避免偏倚的产生。盲法使实验性研究设计的基本原则之一，但盲法不是所有研究都必须采用或都能实行的。

◇ 确定观察期限：在实验性研究中，需根据实验目的、干预时间和效应（结局事件） 出现的周期等，确定研究对象开始观察、终止观察的日期。

◇ 选定结局变量及其测量方法：实验性研究中，研究的效应是以结局标量来衡量的。在临床试验中，结局变量也可称为终点。选择结局变量时还要规定测量的方法和判断的标准，否则将导致测量偏倚，造成结果的误差。如新疫苗的III期临床试验需要通过所研究疾病/终点事件发生率的变化来评价疫苗的有效性，故病例诊断的标准/终点事件的定义和诊断是影响临床有效性结果评价的关键因素。病例疾病的诊断标准要具有合理性，应符合国内外公认的相关标准，并具有高度的特异性、合理和较好的敏感性。同时，实验室检査的指标也必须包含在定义中。

◇ 确定基线数据，简历监测系统：基线资料一般包括：人群的基本人口特征、结局指标的基线水平、其他可能影响研究结果的因素等。监测系统必须有相对低的成本和较高的灵敏度。

研究对象的随访和资料收集：确定随访观察的内容、人员、资料收集方法等。在疫苗临床试验方案中应明确说明访视和随访的时间、间隔、次数，并阐述理由。应有一个周密的访视计划和全面的随访表。对访视点和随访时间的考虑取决于研究的人群、评价终点（临床终点、免疫原性终点和安全性终点）、疫苗接种程序、疫苗的特点等因素。

确定统计分析方法：明确数据处理的方法及标准、所使用的统计工具集软件名称。

风险最小化设计

◇ 预期风险：避免或最小化风险的措施，如纳入标准和排除标准对风险人群的限 定，提前中止研究的标准，预期严重不良反应的处理方案与程序，紧急破盲的规定，对症处理的规定，叠加研究设计（研究性治疗的作用机理与标准治疗不同），等。

◇ 未知风险：数据与安全监察的规定（参见第二章“五、数据与安全监察”）。 

3．研究实施

3.1研究条件与研究人员

研究现场的设备和研究条件是否符合临床研究方案实施的要求。

主要研究者的资格、经验、是否有充分的时间参加临床研究。

◇ 主要研究者和课题负责人，不得同时进行不同申办者相同品种的临床研究，并不得 同时进行过多品种的临床研究（同时主持的临床试验项目和科研课题一般不超过3项）。

◇ 主要研究者/课题负责人应接受临床研究管理规范进展的培训。

研究团队的人员配备满足临床研究实施的需要，研究岗位与其资格相符。

研究人员均经过GCP培训、受试者保护的培训、利益冲突政策的培训，以及临床研究方案与实施操作的培训。

3.2利益冲突

根据《研究利益冲突政策》的规定，审核研究人员的研究经济利益声明。

研究者“研究经济利益声明”报告的经济利益超过研究者的月平均收入，可采取以下限制性措施：

◇ 向受试者公开研究经济利益冲突。

◇ 告知其他参与研究人员，任命独立的第三方监督研究。

◇ 不允许在申办者处拥有净资产的人员担任主要研究者。

◇ 不允许有重大经济利益冲突的研究者招募受试者和获取知情同意。

3.3研究的公开

临床研究注册

◇ 以人为对象的前瞻性、干预性临床研究，在招募首例受试者之前完成临床研究 注册。

◇ 方案关于临床研究注册责任者的规定。

研究结果的发表方式

◇ 多中心临床研究，应在合同中规定谁拥有发表研究结果的权力，并规定报告研 究结果的文稿要与主要研究者一起准备、并服从主要研究者的意见。

◇ 在阴性结果的情况下，通过公开发表或向药品注册当局报告途径，以保证可以得到这类结果。

◇ 可能被认为不适合发表研究发现的情况，如流行病学、社会学或遗传学研究的发现可能对社会、或人群、或以种族或民族定义的群体的利益造成损害。

三、临床研究中对照的选择

1．概论

临床研究中设立对照组的主要目的是为了判断研究对象在接受干预措施前后的变化时由干预措施引起还是由其他原因引起。它是研究质量和说服力的关键保证。临床研究中的对照组可根据接受干预措施的类型和决定将谁分配到对照组的方法分为安慰剂对照、同期空白对照、剂量效应同期对照、有效药物对照和外部对照。前4种是同期的对照（对照组和试验组从同意人群中选择且同时开始干预），外部对照（历史性对照）只应用与特殊的情况。保证各对照组间患者分布的均一性、基础情况的均衡性是对照临床试验取得科学结论的前提。对照可以是平行对照，可以是交叉对照；

可以是盲法，也可以是非盲法；同一个临床试验可以采用一个或多个类型的对照组形式，需视具体情况或试验目的而定。

如对于疫苗临床试验研究，如果所采用对照的同类阳性疫苗的有效性已经确定，此时设计对照的目的是用于确定新疫苗的相对有效性；在没有合适的阳性对照疫苗时，可采用安慰剂对照或者与包含其他抗原成分的疫苗对照进行有效性评价。联合疫苗则可采用与各单价疫苗进行对照和比较。当考虑阳性对照疫苗的有效性可能受到疫苗的质量和稳定性、抗原的变异、免疫接种的覆盖率、流行病学因素、接种人群的状况以及其他保护措施等因素影响时，则需要设计有多组对照的临床研究( 例如同时包含试验组、阳性对照组和安慰剂对照组）。在符合伦理学的前提下，选用安慰剂组作为研究的内部对照，可使研究结果更为客观。

一般而言，诊断、治疗或预防性干预试验中对照组的受试者，应得到公认有效的干预。当研究目标是评价研究性干预措施的有效性和安全性时，使用安慰剂对照通常比有效药物对照更能产生科学可靠的结果。在很多情况下，除非是安慰剂对照，否则难以区分是有效干预、还是无效干预（研究的分析灵敏度问题）。然而，如果使用安慰剂剥夺了对照组的受试者接受公认有效干预的权利，因而使他们暴露于严重的损害，特别是如果损害是不可逆的，使用安慰剂显然是不道德的。 

2．安慰剂对照或同期空白对照

2.1 使用标准

在所研究的疾病尚无有效的防治药物或使用安慰剂后或不采用防治药物对研究对象的健 康或病情无影响时。

延迟或不采用公认有效的干预，至多使受试者感到暂时的不适、或延迟症状的缓解时。

当不采用公认有效的干预，至多使受试者感到暂时的不适、或延迟症状的缓解时。当采用一个公认有效的干预作为对照将会产生科学上不可靠的结果，出于令人信服的以及科学合理的方法学上的理由，使用安慰剂是确定一种干预措施的有效性或安全性所必须的，而且使用安慰剂或不予治疗不会使患者遭受任何严重的风险或不可逆的伤害。

2.2 缺乏当前有效的替代干预时的安慰剂对照

当处于赫尔辛基宣言（第29节）所述“缺乏己被证明的预防、诊断或治疗方法” 的情况，临床试验的对照组使用安慰剂在伦理上是可接受的。通常在这种情况下，安慰剂比不干预更科学。某种情况下，如果一种替代的设计方法既科学，又在伦理上是可接受的，可能是更可取的研究设计，例如：某些疫苗试验：研究者可为对照组选择一个和研究疫苗无关的疫苗。

2.3仅伴随较小风险的安慰剂对照 研究干预针对的病情相对较轻，不采用公认有效干预措施的风险确实很小而且很短暂，安慰剂对照设计在伦理上是可接受的，从科学依据上更可取。例如：

安慰剂或阳性治疗仅在生理测量上产生一个小的差别，如血压轻微增高、或血清胆固醇 轻度增加。

延迟治疗、或不治疗仅导致暂时的不适（例如，普通头痛），并没有严重不良后果。 

2.4当阳性对照不能产生可靠结果时的安慰剂对照 当阳性对照不能产生可靠结果时使用安慰剂对照，必须同时满足以下两个条件，在伦理上才是可被接受的：

文献经验证明公认有效的干预措施不足以为研究干预措施提供科学可靠的对比（例如，没有经过随机、对照的临床试验证明显著优于安慰剂的上市药物）。

采用安慰剂对照不会增加受试者严重损害、特别是不可逆损害的风险。 假如干预所针对的情况非常严重（如癌症或HIV/AIDS），不能剥夺对照组中受试者使用公认有效的干预措施。

当缩短安慰剂的使用时间，以及研究设计允许在无法忍受的症状发生时改用阳性治疗 (避害性治疗，escape treatment)，增加了这种安慰剂对照研究在伦理学上的可接受性。 伦理委员会应确信受试者的安全与权利得到充分地保护，可能的受试对象被充分告知了可替代的治疗方法，以及研究的目的和设计是科学合理的。

2.5安慰剂对照，受试者损害最小化方法

如果伦理委员会审查认为安慰剂对照是合理的，还应确信风险已在可能的范围内最小化。安慰剂对照可能有的损害效应最小化的方法包括（但不限于）：

叠加设计( add-on design)，在标准治疗基础上，加上试验治疗和安慰剂。这类研究的特定场合是：

◇ 研究性治疗的作用机理与标准治疗不同时。

◇ 已知标准治疗可以减少死亡率或不可逆损害的发病率，但试验采用标准治疗作 阳性对照则难以实施，或难以做出解释时。

◇ 方案应明确规定标准治疗方案，保证组间基线的一致性。

数据与安全监察

◇ 当随机化对照试验中的试验干预措施是用于防止或推迟致命的、或残疾的后 果，研究者在研究方案中规定一个独立的数据和安全监察委员会(DSMB)负责监察研究数据，使安慰剂对照研究的有害效应最小化。

◇ 该委员会的一个职责是保护受试者避免以往未知的不良反应，另一个职责是避 免不必要地长时间接受疗效较差的治疗。

提前中止：是指发生以下情况时，受试者应及时撤出临床试验：

◇ 临床病情恶化。

◇ 症状改善未达到预定的水平。

◇ 出现研究干预措施预期可以防止的异常病症。

◇ 出现新的并发症等情况，需要其他的治疗。

应事先设定“提前中止”情况的判断标准，并且测定的时间应当保证病情未得到良好控制时不至于没有阳性药物进行治疗。 

3．有效药物对照，作为安慰剂对照试验的替代

有效药物对照又叫标准方法对照，也称等效性试验。

有效药物对照，将研究干预措施与公认有效的干预措施对比而产生科学可靠的数据。

有效药物对照不是为了判断研究干预是否优于公认有效的干预；其目的是判断研究干预 措施的有效性和安全性与公认有效的干预措施是否相等或几乎相等。

然而，与公认有效的干预措施相比等效或几乎等效的研究干预措施，比没有干预好，或优于其他干预措施，得出这样的结论是危险的。

◇ 阳性对照药物的有效性是基于其随机盲法安慰剂对照临床试验的结果。如果等效性试验设计与该研究的条件不同，如诊断标准，纳入人群的疾病程度，合并疾病，干预药物的剂量和疗程，主要疗效指标及其观测时点和测量方法等，得出试验药物与阳性药物同样有效的结论可能是不科学的。

◇ 不同国家、地区、机构进行的临床试验，其结果表面相同，实际可能因为研究实施环境的不同，导致其结果有相当大的差异。

4．剂量效应同期对照

剂量效应试验是指受试者被随机分类到试验药物的一至几个剂量组，伴或不伴有安慰剂组，其任务是建立剂量和效力、不良反应间的关系和（或）为了说明效力。理论上已知ui防止死亡或发病有效的剂量，随机有意地予亚有效剂量治疗与予安慰剂治疗一样在伦理上不可接受。只有在疾病不严重的情况或治疗产生的毒性明显超过得益时，剂量反应试验应用亚有效剂量或安慰剂可能被患者和研究者接受。剂量效益研究可以让患者和研究者接受较小的有效剂量以取得较大的安全性，符合伦理和实际操作。

5．外部对照（历时对照）

外部对照是指对照组的患者于接受试验药物的患者不是来自同一治疗人群，即没有同期的随机对照组。通常地，对照组是那些以前已被明确的病例（历时对照）。当一种新药是用于治疗严重的疾病，而当前又没有令人满意的其他治疗时，尤其是如果新药在理论上、动物数据或早期的人类经验中都证实是有希望的，那么有理由不进行伴有不接受新药治疗的同期对照组的对比试验。 

四、疫苗的特点与科学性审查

1．疫苗

疫苗，是指能诱导宿主对感染病原、毒素或其他重要抗原性物质产生特异、主动保护性免疫的异源预防用生物制品。

人用疫苗包括：含用化学和/或物理方法灭活但仍具有免疫原性的微生物灭活疫苗；对人无毒或减毒但保留免疫原性的活微生物，即减毒活疫苗；由生物体或其分泌物提取及重组DNA等技术获得的抗原制备的疫苗。  

疫苗的研发主要分为两部分：临床前研究和临床试验。对疫苗临床试验提出总的要求是，疫苗临床试验的全过程应严格按照《药品临床试验管理规范》（GCP）进行。 

2．疫苗不同于化学药物的突出特点

2.1特点一：组成的多样性

疫苗抗原具有多种多样性和复杂性，大部分疫苗成分复杂、不均一、结构难以确定、难 以建立标准、难以采用理化方法定量和定性，所以，许多情况下只能通过测定生物学效价来间接测定其含量。

人用疫苗包括下列一种或多种组分：经化学和物理方法灭活扔具有适当免疫原性特征的微生物；被选择性减毒扔保留了免疫原性特征的活微生物；从微生物提取的抗原；微生物分泌的抗原；重组DNA技术产生的抗原；嵌合体微生物；活载体或核酸疫苗免疫宿主体内表达的抗原；体外化学合成的抗原；可以是天然状态抗原，或是在引人突变后的不完全抗原或被修饰的抗原；或用物理、化学方法去毒，或抗原聚集、聚合或与一个载体结合增加免疫原性；抗原可以单独出现， 或与一个佐剂结合，或与其他抗原、添加剂、赋形剂结合等。

2.2特点二：疫苗生产起始物料的生物活性

细菌病毒种子：疫苗是由细菌、病毒种子扩大培养制备而成，由于它们具有固有的可变性及生产工艺过程可能引起的变化，如减毒疫苗毒力返祖、减毒稳定性改变等，直接或间接影响疫苗的质量。

细胞培养：用于扩大培养的细胞基质存在动物源性病原体污染的风险，需要加以控制。如用于麻疼疫苗生产的鸡胚细胞通常会污染禽白血病病毒;用于脊髓灰质炎疫苗生产的猴肾细胞可能有猴病毒污染，如SV40 病毒污染等。

动物源性原材料 ：细胞培养基中可能涉及的动物源性原材料存在潜在安全性隐患。

2.3 疫苗生产过程的复杂性

疫苗的生产系统错综复杂，涉及生物过程及生物材料的加工处理，且这些生物学过程具有其固有易变性，过程中还存在内源性和外源性污染的风险；在发酵或细胞培养产物中也常常有许多杂质，这些污染物及杂质具有多样性和不确定性，定量困难，而终产品又不能在最终容器内灭菌和去除有些杂质，因此，在生产过程中必须采取无菌控制。由于这些问题，致使它们在不同疫苗之间、同种疫苗不同批次之间容易产生较大波动，这些污染物和杂质在成品检定时可能难于检测到，而影响疫苗产品的安全性和质量。因此，对疫苗生产原料进行质量控制、控制生产过程、对疫苗生产的中间产物及疫苗最终产品实行检验检测是保证疫苗质量及安全性的重要条件。

2.4疫苗质量评价的独特性

疫苗制品的质量控制大多采用生物学技术和生物分析方法，此类方法的检测结果的变异范围往往大于理化测定方法，因此，必须提高疫苗检定方法的准确性，研究建立简单易行的检测方法；而对于生物活性的效价或效力检定方法，一方面要使各个环节标准化，另一方面采用生物标准物质进行校正，以取得相对准确和稳定的检测结果。

2.5 疫苗使用对象的特殊性

疫苗大多应用于健康人群，特别是婴幼儿和儿童，疫苗通过免疫机制使健康人预防疾病。所以对疫苗的质量和不良反应的控制应有更加严格的要求。 

3．研究阶段的考量（主要针对疫苗临床试验）

3.1临床前研究和实验室评价

疫苗临床前研究结果证实试验疫苗适合于人体试验。

应确定试验疫苗的性质，包括适宜动物模型中安全性、免疫原性指标；应提供效力和免 疫原性资料，建立和完善疫苗免疫原性（如血清阳转率、抗体滴度、细胞免疫等）和效力的检测指标和方法。

试验疫苗的生产和质量控制

◇ 应提供疫苗生产、质量控制资料；试验疫苗和安慰剂应按GMP要求生产，并通过国 家检定。

◇ 临床试验所用疫苗的菌毒种批和/或细胞批应与注册后生产的代次一致。临床试验所用疫苗应有完整的批制造及检定记录，并保持工艺稳定一致。

◇ 临床试验用疫苗的质量标准应与上市疫苗的一致；临床试验的数据应能反映疫苗质量的稳定和一致性。

由于常用的药品毒性试验可能不适用于疫苗，缺乏合适的动物模型及动物模型反应模式与人体不同，研究者应对疫苗安全性评价的设计进行充分的考虑。

应提供疫苗不同免疫程序、剂量、途径等多项研究资料。

DNA疫苗、重组疫苗、合成肽疫苗应分别按相应生产、质控和临床前评价要求进行；应证明佐剂、新型添加剂和疫苗的相配性和相容性。联合疫苗应尽可能在动物模型上进行合适的免疫原性研究，评价单个抗原的反应性。减毒活疫苗应提供毒力返祖、可能传播和与野毒株进行遗传信息交换等的研究资料。

应提供疫苗拟用人群的流行病学以及相关传染病疫情监测资料，目的是确定疾病的发病率、感染与发病之比例、临床表现、诊断标准、高危人群（年龄、性别、种族或人群、地理、社会特征及季节等有关因素）等。在此基础上确定试验所需人群样本数量及临床试验时间。

对于注射用疫苗通常不要求进行药代动力学研究，因其不能为确定合适的推荐剂量提供有用信息，但在其他途径给药时，则应考虑。

3.2 人体临床试验分为4期：即I期，II期，III期和IV期

I期临床试验：重点观察安全性，观察对象应健康，一般为成年人。

II期临床研究：观察或者评价疫苗在目标人群中是否能获得预期的效果（通常指免疫 原性）和一般安全性信息

Ⅲ期试验的目的为全面评价疫苗的保护效果和安全性，该期是获得注册批准的基础。

◇ 获得干预有效性的初步证据后进行。

◇ 应当注意III期试验不能过早地进行，只有在获得Ⅱ期剂量探索的数据之后才能 开始。临床试验的目的是评价对某种临床状况的干预。阳性（或阴性）数据可能导致推荐使用（或不使用）该疫苗。使用非最佳剂量虽然安全但无效，并不能满足社会的需要。

◇ 如果III期试验受试人群的纳入标准比前期试验更宽，前期试验在有限的受试人群所显示的有利的安全性结果未必适用于III期扩大的人群。应当说明制剂在扩大的人群中使用是否安全存在争议，因此III期临床方案应当包括安全性参数的重新检测。在III期临床试验中重新检测安全性参数的另一个理由是，III期临床试验更多的病例数可以有更大的机会发现罕见不良事件。

Ⅳ期临床试验是疫苗注册上市后，对疫苗实际应用人群的安全性和有效性进行综合评 价。

4．疫苗的特殊性考虑

用于健康人群，应避免或者减少不良反应事件的发生。对目标人群为儿童和婴幼儿的疫 苗，由于儿童和婴幼儿对不良反应的耐受力低，应按照成人、儿童、婴幼儿的顺序进行。

疫苗来源于活生物体，其成分复杂，需建立特定的检测方法测定，以保证疫苗的质量和其批间质量的均一性。